Особенности применения иммуномодуляторов при паразитарных инвазиях. Ветеринария Кубани 2010 №2 с.15-18.
НИИЭМ им. Н.Ф.Гамалеи РАМН, г.Москва, РФ
Иммуномодуляторы (ИМД) это лекарственные средства различного происхождения, оказывающие разнонаправленное действие на иммунную систему в зависимости от ее исходного состояния. В настоящее время ИМД называют вещества, способные позитивно или негативно модулировать иммунореактивность организма и повышать его естественную резистентность - способность противостоять той или иной инфекции или инвазии. Изменение иммунореактивности в ответ на введение ИМД зависит от множества факторов (химическая структура ИМД, доза, способ и схема введения, состояние организма и т.д.). К сожалению, не все врачи понимают, что практически любой ИМД имеет предельно допустимую дозу, превысив которую, можно вместо ожидаемой стимуляции иммунного ответа получить иммуносупрессию. Важно также знать, на какое звено в системе иммунитета направлено действие ИМД, и какой препарат нужно использовать при лечении конкретной патологии. Показанием для применения ИМД служит любая иммунологическая недостаточность, вызванная острой или хронической инфекцией, стрессом, антибиотико- или медикаментозной терапией, антгельминтиками и т.д. Поскольку инфекционные заболевания практически всегда сопровождаются иммуносупрессией, актуальным представляется научно обоснованный подход к выбору тех ИМД, которые способны повышать естественную резистентность организма за счет стимуляции функциональной активности фагоцитирующих и антигенпрезентирующих клеток, выработки антител, усиления цитотоксической активности лимфоцитов и естественных киллерных клеток, индукции синтеза интерферона и других цитокинов. ИМД можно применять при лечении иммунодефицитных состояний, вызванных бактериальными и вирусными инфекциями, паразитарными инвазиями, а также для профилактики инфекционных заболеваний. При этом следует учитывать, что некоторым ИМД также присущи антивирусные, адаптогенные, детоксицирующие и антиоксидантные свойства.
К сожалению, из-за недостатка знаний или в целях недобросовестной конкуренции порой свойства ИМД незаслуженно приписывают обычным пищевым добавкам, белково-витаминным смесям или, например, гуминовым и иным кислотам, которым более свойственна антиоксидантная активность. Особенно грешат этим некоторые зарубежные производители, вытесняя таким образом с российского рынка добротные, проверенные временем отечественные препараты. Раскрученные недобросовестными рекламодателями, отдельные БАДы позиционируются на ветеринарном фармацевтическом рынке как лечебные средства, хотя некоторые из них даже не проходили контролируемые испытания. Учитывая очевидную небезопасность данной ситуации, одна из насущных задач отечественной ветеринарии состоит в том, чтобы повышать число грамотных специалистов, которые должны не только разбираться в ИМД и корректно их назначать, но и проводить «ликбез» среди практикующих ветеринарных врачей о пользе или, наоборот, вреде, который могут нанести ИМД при некорректном применении. Ведь известно немало случаев, когда назначение ИМД вслепую, без изучения иммунологического статуса и точек приложения в иммунной системе, приводило к обострению заболевания, или, например, при герпесе – к учащению рецидивов. К такому же итогу закономерно приводит назначение под видом ИМД некоторых разрекламированных БАДов. А ведь настоящие ИМД – это совсем другая группа препаратов, которые непосредственно воздействуют на вполне определенные звенья иммунной системы.
ИМД классифицируют в зависимости от их состава, происхождения (например, экзогенные и эндогенные, природные, синтетические, комплексные и т.д.), мишеней приложения и механизма действия (1,9). В таблице приведена информация о составе и биологической активности ИМД, наиболее широко используемых в ветеринарной практике. Это препараты природного происхождения – гамапрен (морапренилфосфат), достим, нуклеинат натрия (чаще – в составе гамавита), риботан, сальмозан и фоспренил; синтетические - анандин, гала-вет, гликопин, иммунофан, камедон, максидин и ронколейкин; комплексные – гамавит, мастим-OL и кинорон.
| Название | Состав | Спектр активности | Применение |
|---|---|---|---|
| Препараты естественного происхождения | |||
| Гамапрен | Фосфорилированные полиизопреноиды, выделенные из листьев шелковицы | Активация МФ (усиление бактерицидной активности и фагоцитоза), индукция ранней выработки ИЛ-12, ИФН&gamma, адъювантные свойства, прямой противовирусный эффект in vitrо и in vivо против герпесвирусов за счет подавления синтеза вирусных белков и стимуляции продукции ИФН и других цитокинов. | При лечении и профилактике герпесвирусных, калицивирусных, аденовирусных, парамиксовирусных инфекций |
| Достим | Очищенный бактериальный гликан и полисахаридный комплекс | Активация МФ, ЦТЛ, усиление детоксикантной функции печени (активация клеток Купфера), индукция эндогенного ИФН, активация комплемента, повышение фагоцитарной активности нейтрофилов и концентрации лизоцима в сыворотке крови | При инфекционных и гинекологических заболеваниях |
| Нуклеинат натрия | Натриевая соль нуклеиновой кислоты дрожжевых клеток | Иммуномодуляция обусловлена входящими в состав пуриновыми (ингибиция) и пиримидиновыми (стимуляция) нуклеотидами, индукция ИФН, ИЛ-1, детоксикантные свойства (в составе гамавита) | Сам по себе почти не применяется; обычно – в составе гамавита |
| Риботан | Комплекс низкомолекулярных полипептидов тимуса и фрагментов РНК, продукт гидролиза дрожжей | Стимуляция Т-, и В-клеток, активация МФ, усиление синтеза ИФН и ряда других цитокинов, адъювантные свойства | Для снижения частоты врожденных и приобретенных иммунодефицитов, особенно на фоне бактериально-вирусных инфекций |
| Сальмозан | Очищенный бактериальный полисахарид | Активация МФ, В-клеток, стволовых клеток, индукция ИФН, адъювантные свойства, стимуляция естественной резистентности к бактериальным инфекциям | При лечении и профилактике бактериальных инфекций, отитов, паразитарных инвазий; для предотвращения вторичных инфекций |
| Фоспренил | Фосфорилированные полипренолы, выделенные из экологически чистой хвои | Активация МФ (усиление бактерицидной активности и фагоцитоза), ЕК, повышение продукции ИЛ-1, индукция ранней выработки ИЛ-12, ИФНγ, ФНО-α, ИЛ-4, ИЛ-6, адъювантные свойства, противовирусный эффект, детоксикантные свойства, гепатопротекция, защита МФ от гибели, ингибиция липоксигеназ | При лечении и профилактике вирусных инфекций, для повышения эффективности и безопасности вакцин |
| Синтетические препараты | |||
| Анандин | Производное акридонуксусной кислоты –глюкоаминопропилкарбакридон | Стимуляция синтеза ИФН?, индукция синтеза и секреции ряда Th-1 цитокинов | При острых и хронических вирусных и бактериальных инфекциях, для ускорения регенеративных процессов |
| Гала-вет | производное фталгидразида | обратимо снижает избыточную активность моноцитов/макрофагов, активирует микробицидную систему нейтрофилов и фагоцитоз | При лечении вирусных и бактериальных инфекций |
| Гликопин | Глюкозаминилмурамилдипептид - аналог мурамилдипептида, компонента клеточной стенки бактерий | Активация нейтрофилов и МФ, стимуляция синтеза ИЛ-1, ФНО, КСФ, специфических антител, созревания дендритных клеток | При лечении и профилактике бактериальных и вирусных инфекций, для повышения общей резистентности, усиления эффективности вакцинации |
| Ронколейкин | Рекомбинантный интерлейкин-2 из клеток дрожжей S.сerevisiae | усиление пролиферации Т-лимфоцитов и синтеза ИЛ-2, активация Т- и В-клеток, ЦТЛ, ЕК, МФ, повышение синтеза ИФН | При опухолевом росте, при инфекциях |
| Иммунофан | Синтетический гексапептид тимуса, производное фрагмента молекулы тимопоэтина | Т-клетки, стимуляция продукции тимулина, ИЛ-2, ФНО, иммуноглобулинов, адъювантные свойства | Для коррекции иммунодефицитов, для профилактики и лечения кишечных и респираторных заболеваний |
| Камедон (неовир) | Натриевая соль 10-метилен карбоксилат-9-акридона | Супериндуктор ИФН? и ? | При лечении и профилактике вирусных инфекций |
| Максидин | Бис(пиридин-2,6-дикарбоксилат) германия | Активация МФ (фагоцитоз, хемотаксис, окислительный метаболизм, лизосомальная активность), ЕК, стимуляция синтеза ИФН?/? и ИФН? | Для лечения и профилактики вирусных инфекций, коррекции иммунодефицитов, дерматитов и алопеций |
| Комплексные препараты | |||
| Гамавит | Сбалансированный раствор, содержащий нуклеинат натрия, денатурированный экстракт плаценты, витамины, аминокислоты, минералы | обладает дезинтоксикационным, иммуномодулирующим, антиоксидантным, биотонизирующим, адаптогенным и гепатопротекторным действием, стимулирует продукцию гормона роста | при отравлениях антипаразитарными препаратами и продуктами распада паразитов, при лечении бактериальных, вирусных, хламидийных и паразитарных заболеваний, для реабилитации в постоперационный период, для стимуляции роста и развития молодняка, повышения резвости лошадей |
| Мастим-OL | биогенные стимуляторы тканевого происхождения и биологически активные вещества | преимущественно действует на В-клетки, активизирует регенерационные процессы, стимулирует рост и развитие животных | При лечении бактериальных и вирусных инфекций, кожных заболеваний |
| Кинорон | лиофилизированная смесь белков лейкоцитарного интерферона, а также цитокинов, продуцируемых лейкоцитами периферической крови | стимулирует активность иммунокомпетентных клеток, повышает неспецифическую резистентность организма собак, усиливает действие вакцин | при лечении и профилактике вирусных инфекций у собак |
При паразитарных инвазиях (гельминтозы, протозоозы, арахноэнтомозы) применение ИМД имеет свои особенности, некоторые из которых рассмотрены ниже.
1. Гельминтозы
Поскольку главная задача лечения при гельминтозах это скорейшее избавление организма хозяина от паразитов, то применение ИМД, как правило, основано на необходимости восстановлении функций иммунной системы и других систем организма уже после проведенной дегельминтизации. Учитывая специфику паразитарных инвазий, особое значение приобретают ИМД, обладающие одновременно детоксикантной и/или антиоксидантной активностью.
Современные антгельминтики характеризуются селективной токсичностью для паразитов и низкой токсичностью для хозяина. Такая избирательность в их воздействии основана на существенных физиологических и биохимических различиях между организмами паразитов и теплокровных животных. Тем не менее, время от времени ветврачи продолжают регистрировать нежелательные последствия после приема даже "мягких" антгельминтиков. Одной из причин подобных явлений служит повышенная индивидуальная либо генетическая восприимчивость (например, повышенная чувствительность колли и их метисов к макроциклическим лактонам). Большинство же негативных последствий, возникающих после приема антгельминтиков, вызвано, по-видимому, не токсическим воздействием самих препаратов (за исключением случаев передозировки), а действием всасывающихся из кишечника продуктов распада гельминтов. Последнее можно, пожалуй, считать оборотной стороной высокой эффективности современных антгельминтных средств. Известно, что порой продукты распада гельминтов оказывают чрезвычайно выраженное токсическое воздействие на организм, снижают иммунитет и вызывают аллергические реакции. Особенно ярко негативные последствия проявляются на фоне высокой интенсивности инвазии, при массовой гибели гельминтов.
Для профилактики подобного рода осложнений предлагается ряд подходов - лечебные диеты с повышенным содержанием клетчатки, разнообразные комплексные препараты. Чаще всего для снижения токсической нагрузки на организм антгельминтного средства и продуктов распада гельминтов ветеринарные врачи одновременно с антгельминтиком назначают гамавит, превосходно зарекомендовавший себя как мощное детоксикационное средство при паразитарных инвазиях (5,12). Важен гамавит и при нарушениях кроветворения. Например, некоторые гельминты поглощают из кишечника витамин В12, что ведет к нарушению эритропоэза. Под влиянием секрета анкилостом происходит гемолиз эритроцитов, возникают кишечные кровотечения с последующим развитием гипохромной анемии – ее типичные признаки это бледность слизистых оболочек пасти и век. Распад большого количества эритроцитов и выделение большого количества гемоглобина приводит к невозможности его быстрой и полной утилизации внутренними органами (печень, селезенка, почки), и образованию большого количества токсичных продуктов распада гемоглобина, которые вызывают нарушение работы внутренних органов (почки, печень, сердце, ЦНС и т.д.). При этом нарушения развиваются очень быстро и могут вызвать тяжелое состояние у здоровой собаки за 3-4 суток. Гамавит не только снижает токсические реакции, но также корректирует анемию и быстро нормализует кроветворение. Незаменим он и при использовании так называемых "тяжелых" антгельминтиков. Например, в США первое место по проявлению различных осложнений у собак занимает ивомек. Особенно чувствительны к его токсическому действию колли, шелти и доберманы, у которых в течение 15 минут после введения ивомека возможен даже летальный исход. Во Франции ивомек разрешен только для профилактики сердечно-легочного дирофиляриоза у собак. Однако, обследование собаки на дирофиляриоз и последующее лечение дороги, не говоря уж о том, что продукты массового распада дирофилярий после применения сильных антгельминтных препаратов вызывают тяжелейшую интоксикацию, лечение которой тоже влетает в копеечку. В результате нередки случаи, когда владельцы собаки, узнав от ветврача диагноз и стоимость лечения, просят его усыпить животное. Подчеркнем в связи с этим, что по данным известных отечественных ветеринарных специалистов Е.Е.Корнаковой и С.Л.Савойской, Гамавит эффективен при лечении дирофиляриоза, т.к. способствует быстрому восстановлению состава крови и снятию интоксикации. Особенно важно назначать Гамавит при дегельминтизации шенков и котят, которые наиболее восприимчивы к токсическому воздействию антгельминтиков и продуктов распада гельминтов. Во многом это связано с тем, что у молодых животных не окончательно сформирован гематоэнцефалический барьер, и многие препараты способны преодолевать его, вызывая нейротоксические явления. Кроме того, незрелые эритроциты у молодых животных более чувствительны к воздействию антгельминтиков-окислителей. В подобных случаях также выручает Гамавит, обладающий высокой антиоксидантной активностью и способствующий выведению свободных радикалов, а также предупреждению оксидативного стресса (10).
К сожалению, помимо ивомека, в практической ветеринарии до сих пор применяют и другие антгельминтики, обладающие способностью вызывать токсикоз, дисбактериоз, иммуносупрессию, а также оказывать эмбриотоксическое воздействие. Это относится, в частности, к фенотиазину, препаратам мышьяка, кадмия, меди, солям пиперазина - особенно токсичного для кошек, левамизолу, а также к четыреххлористому углероду (СCl4), который и в наше время еще используют для дегельминтизации домашних и сельскохозяйственных животных (2). Одним из наиболее токсичных антгельминтиков, до сих пор применяемых в ветеринарной практике, является ССl 4, используемый, например, для лечения токсокароза, унцинариоза, анкилостомоза. Несмотря на высокую токсичность, этот препарат до сих пор применяют при фасциолёзе КРС (внутримышечно, в смеси с вазелиновым маслом), также у овец (перорально, в капсулах). Специфические антидоты для предотвращения токсического действия ССl4 до сих пор не разработаны. Мы показали, что ССl4 в дозе 0,08 мг/мышь (4 мг/кг) вызывал острый токсический шок, сопровождавшийся гибелью 75% животных при внутрибрюшинном его введении. При этом Гамавит предотвращал развитие токсического шока практически у 100 % животных (8). При дальнейшем повышении дозы ССl4 - до 0,8 мг/мышь (10 ЛД75/мышь) Гамавит также проявлял антитоксическое действие, что обосновывает рекомендации по его применению при дегельминтизации животных «тяжёлыми» антгельминтиками.
2.Протозоозы
Токсоплазмоз
При токсоплазмозе исход заболевания во многом определяется уровнем продукции ИФН, в особенности – ИФН-гамма. В экспериментальных исследованиях показано, что из большого спектра ИМД наибольшей способностью индуцировать ИФН обладали циклоферон и морапренилфосфат. К последнему отмечалась и наибольшая чувствительность клеток селезенки зараженных токсоплазмами животных. Учитывая то, что введение морапренилфосфата также блокировало интенсивность размножения токсоплазм, данный ИМД может оказаться эффективным в комплексной терапии токсоплазмоза. Другой ИМД, Фоспренил, оказывал выраженное адъювантное воздействие при сочетанной иммунизации вместе с корпускулярным антигеном токсоплазм (4).
Бабезиоз
При бабезиозе ветврачи рекомендуют применять Гамавит с 1-го дня обращения. Препарат существенно снижает тяжесть течения болезни, снимает токсикоз от применения антипаразитарных средств и продуктов распада бабезий, сокращает сроки выведения паразитов из крови, восстанавливает численность эритроцитов и уровень гемоглобина, снимает рвоту, вызванную интоксикацией (12). Важным показанием для применения Гамавита является его антиоксидантная активность, которая способствует нейтрализации вредного воздействия свободных радикалов и токсических продуктов распада. Необходим Гамавит и для восстановления нарушенной при бабезиозе кроветворной функции: препарат стимулирует эритропоэз, способствует быстрой репопуляции эритроцитов, восстанавливает уровень гемоглобина, снижает повышенный уровень АлАТ и АсАТ, нормализует резко повышенный при бабезиозе уровень билирубина. Проведенные в ряде клиник РФ исследования позволяют рекомендовать препарат гамавит в качестве препарата выбора в комплексной терапии пироплазмоза. Особенно ярко антитоксический, гепатопротекторный, иммуномодулирующий, противовоспалительный и антиоксидантный эффект гамавита проявляется при сочетанном применении с фоспренилом (3). Кроме того, учитывая данные М.А.Туманян о существенном повышении выживаемости животных при экспериментальном бабезиозе под действием Сальмозана, можно рекомендовать включать в комплексную схему терапии бабезиоза и этот ИМД. Для исхода заболевания немаловажно и то, что Сальмозан стимулирует эритропоэз (7), а также предотвращает развитие секундарных инфекций. В свою очередь, эффективность Сальмозана возрастает при сочетанном применении с Фоспренилом и Гамавитом (6). Таким образом, для наиболее эффективной борьбы с анемией, токсикозом и воспалительной реакцией при бабезиозе (пироплазмозе), а также для профилактики секундарных инфекций к ранее предложенной схеме терапии помимо Гамавита рекомендуется подключать Сальмозан и Фоспренил.
3.Арахноэнтомозы
Демодекоз
Известно, что предрасполагающим фактором для развития демодекоза служит наследственный Т-клеточный дефицит, который сам по себе или в совокупности с другими иммуносупрессивными факторами приводит к болезни (13). Кроме того, демодекоз почти всегда сопровождается секундарными микробными и грибковыми инфекциями, а иногда и паразитарными инвазиями. Они, как правило, усугубляют течение болезни, приводят к развитию интоксикации и дисбактериозу. Отсюда, учитывая многогранность форм течения и сложный характер развития демодекоза, вытекает вывод, что и лечение его должно быть комплексным, включая как специфическую антиакарицидную терапию, так и системную поддерживающую терапию с непременным включением в ее состав современных иммуностимуляторов. Учитывая же, что генерализованный демодекоз это не местное, а общее заболевание всего организма, его терапия должна включать антимикробный, противогрибковый, антитоксический, адаптатационный, иммунопротективный и иммуномодулирующий подход (11). При любых формах демодекоза показан гамавит, который, будучи не только адаптогеном, но и детоксикантом, существенно снижает токсичность акарицидных средств. При коррекции развивающейся при демодекозе иммуносупрессии определенным преимуществом обладает фоспренил, который не только корригирует иммунодефицит, но и проявляет гепатопротективную активность - свойство, крайне важное при лечении демодекоза, когда в ряде случаев (например, при генерализованной форме) печень функционирует на пределе. В этом смысле фоспренил даже предпочтительнее, чем эссенциале–форте: клещи питаются секретом сальных желез и активнее размножаются, получая обогащенную (особенно витаминами группы В) пищу, а эссенциале–форте – препарат с довольно большим набором витаминов и фосфолипидов. Также при любых формах демодекоза показано назначение бальзама Гамабиол, эффективно снимающего воспаление кожи и подкожной клетчатки. По-видимому, это обусловлено сочетанием полипренолов и терпеноидов (ускоряющих процессы регенерации, обладающих антисептическим и противовоспалительным действием и улучшающих микроциркуляцию в коже) с гиалуроновой кислотой, которая снижает синтез простагландинов, улучшает кровоснабжение тканей и повышает биодоступность других компонентов средства.
Клещи и блохи
Другая проблема арахноэнтомозов заключается в применении инсекто-акарицидных препаратов, противопаразитарных ошейников, аэрозолей и прочих способов борьбы с клещами, блохами и другими переносчиками. Чаще всего в России в качестве действующего вещества используют синтетические пиретроиды, например, перметрин. Подобные вещества обладают выраженным нейротоксическим действием. Собаки гораздо менее чувствительны к токсическому воздействию пиретроидов, чем кошки, однако известны случаи слизывания инсектоакарицидов кошками или щенками. Отмечены даже случаи гибели животных, нализавшихся пиретроидов, входящих в состав противоблошиных ошейников. Другое часто применяемое в инсектоакарицидных средствах вещество, амитраза, тоже более токсична для кошек, чем для собак, однако она вызывает повышение уровня сахара в крови, поэтому препараты на ее основе нельзя применять для лечения собак, больных диабетом. Для возможного решения этой проблемы мы предлагаем использовать препараты Гамавит и Сальмозан. Гамавит, будучи универсальным детоксикантом, существенно снижает токсичность инсектоакарицидных средств, тем самым способствуя повышению их эффективности и безопасности, а в сочетании с Сальмозаном его антитоксическая эффективность возрастает (6). Серьезным показанием для применения Гамавита является и его антиоксидантная активность. Таким образом, пока эффективные вакцины не разработаны, для оптимальной профилактики бабезиоза собак целесообразно использовать комбинацию современных инсектоакарицидных средств и иммуностимулирующих препаратов - Гамавита и Сальмозана.
Литература
1. Воробьев А.А. Принципы классификации и стратегия применения иммуномодуляторов в медицине. ЖМЭИ, 2002 N4, с.93-98
2. Кузьмин А.А. Антгельминтики в ветеринарной медицине. Аквариум, 2001,144 стр.
3. Леонард Р.А. Влияние гамавита, фоспренила и максидина на ряд биохимических показателей крови собак, больных пироплазмозом. Ветеринарная клиника. 2006. N3. с2-5.
4. Мезенцева М.В.) Mezentseva M.V., Gоnсharоv D.B., Ignatоva N.G., Surgutсheva I.M., Shсherbenkо V.E., Sanin А.V., Narоvlyansky A.N. Infringement оf interferоn and сytокine system in miсe with experimental tоxоplasmоsis. Prос. Int.Sсi.Interdisсipl. Wоrkshоp "New teсhnоlоgy in integrative mediсine and biоlоgy". Bangkок, Thailand 1-13 Marсh 2006 p.49-51
5. Никитин О.А. Терапевтическая эффективность гамавита при лечении мелких домашних животных. Зооиндустрия, 2003,N5, с.28.
6.Ожерелков С.В., Васильев И.К., Наровлянский А.Н., Пронин А.В., Санин А.В. Применение препарата Сальмозан в качестве детоксиканта в условиях эксперимента и при подключении в схему лечения заболеваний различной этиологии мелких домашних животных. Матер. XV Моск. межд. конгресса по болезням МДЖ 2007.
7. А.В.Санин, Т.А.Краснянская, Е.Б.Мысякин, Н.Г.Синилова, А.П.Дуплищева, М.А.Туманян. Усиление регенерации гемопоэза и изменения в кроветворной системе мышей под действием бактериального полисахарида сальмозана. Иммунология, 1988, 1, 54-58.
8. Санин А.В., Васильев И.К., Годунов Р.С., Ожерелков С.В. Экспериментальное обоснование применения Гамавита при дегельминтизации животных четырёххлористым углеродом. «Ветеринарная медицина домашних животных», Сб. статей, Вып.1, Казань, 2004 г., С. 27-30.
9. Санин А.В. Применение иммуномодуляторов при вирусных заболеваниях мелких домашних животных. Российский журнал ветеринарной медицины. 2005 N1 с.38-42.
10. Санин А.В., Зайцева Л.Г., Киреева И.В., Березина Л.К., Санина В.Ю., Пронин А.В., Наровлянский А.Н. Гамавит – антидотная терапия при оксидативном стрессе. Ветеринарный доктор 2008. №6. с.7-8.
11. Святковский А.В. Карпенко Л.Ю.,Тиханин В.В., Святковская М.А., Зибрева О.О. Некоторые вопросы патогенеза и диагностики демодекоза у собак. Ветеринарная практика. 1997, N1 с. 40-45
12. Фурман И.М., Федорченко О.А., Гламаздин И.Г., Шелапутина И.А., Зинкина Т.С., Богаутдинова Т.В., Никитин О.А., Васильев И.К., Санин А.В. Новый подход к лечению пироплазмоза у собак. Ветеринар. 2005.N1. C.24-25.
13. Шипстоун М Генерализованный демодекоз у собак, клинические перспективы. Росс. ветер. журнал. Мелкие дом. и дикие животные. 2008 №1 с.33-35.
